Butorphanol 37

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Stadol (Butorphanoltartrat) - Beschreibung und Klinische Pharmakologie Stadol (Butorphanoltartrat) Injektion, USP Stadol NS (Butorphanoltartrat) Nasenspray BESCHREIBUNG Butorphanoltartrat ist ein synthetisch abgeleitet Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetikum der Phenanthren-Reihe. Der chemische Name ist (-) - 17- (Cyclobutylmethyl) morphinan-3, 14-diol [S - (R *, R *)] - 2,3 - dihydroxybutandioat (1: 1) (Salz). Die Molekülformel ist C 21 H 29 NO 2, C 4 H 6 O 6. das entspricht einem Molekulargewicht von 477,55 und der folgenden Strukturformel: Butorphanoltartrat ist eine weiße kristalline Substanz. Die Dosis wird als Tartratsalz ausgedrückt. Ein Milligramm des Salzes entspricht 0,68 mg der freien Base. Das n-Octanol / wässrigem Puffer Verteilungskoeffizienten von Butorphanol beträgt 180: 1 bei pH 7,5. Stadol (Butorphanoltartrat) Injektion, USP, ist eine sterile, parenteral, wässrige Lösung von Butorphanoltartrat für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung. Zusätzlich zu 1 oder 2 mg Butorphanoltartrat, Jeder ml Lösung enthält 3,3 mg Zitronensäure, 6,4 mg Natriumcitrat und 6,4 mg Natriumchlorid und 0,1 mg Benzethoniumchlorid (in Mehrfachdosisfläschchen nur) als Konservierungsmittel. Stadol NS (Butorphanoltartrat) Nasenspray ist eine wässrige Lösung von Butorphanoltartrat zur Verabreichung als Spray abgemessene auf die Nasenschleimhaut. Jede Flasche Stadol NS enthält 2,5 ml einer 10 mg / ml-Lösung von Butorphanoltartrat mit Natriumchlorid, Citronensäure und Benzethoniumchlorid in gereinigtem Wasser mit Natriumhydroxid und / oder Salzsäure zugesetzt, um den pH auf 5,0 einzustellen. Der Pumpenbehälter muss vollständig (siehe PATIENTENANWEISUNGEN) vor grundieren dem ersten Gebrauch. Nach dem anfänglichen Priming liefert jede dosierte Spray durchschnittlich 1,0 mg Butorphanoltartrat und die 2,5-ml-Flasche wird durchschnittlich 1.410 Dosen von Stadol NS je nachdem, wie viel repriming ist notwendig, liefern. KLINISCHE ARZNEIMITTELLEHRE Allgemeine Pharmakologie und Wirkungs Butorphanol ist ein gemischter Agonist-Antagonist mit niedriger intrinsischer Aktivität an Rezeptoren der Opioid-Rezeptoren. Seine Wechselwirkungen mit diesen Rezeptoren im zentralen Nervensystem vermittelt offensichtlich meisten seiner pharmakologischen Wirkungen, einschließlich Analgesie. Zusätzlich zu Analgesie, umfassen ZNS-Effekte Depression der spontanen Atmungsaktivität und Husten, zur Stimulation des Brechzentrums, Miosis und Sedierung. Effekte möglicherweise durch Nicht-ZNS-Mechanismen vermittelt umfassen Veränderung in der kardiovaskulären Widerstand und Kapazität, bronchomotor Ton, Aktivität Magen-Darm-sekretorischen und die motorische Aktivität und Blasensphinkters. In einem Tiermodell erforderliche Dosis von Butorphanoltartrat Morphinanalgesie um 50% antagonisieren war Nalorphin ähnlich derjenigen, weniger als die für Pentazocin und mehr als das für Naloxon. Die pharmakologische Wirkung von Butorphanol Metaboliten wurde am Menschen nicht untersucht; In tierexperimentellen Studien, Butorphanol Metaboliten haben eine gewisse analgetische Wirkung gezeigt. In Studien am Menschen von Butorphanol (siehe Clinical Trials), ist eine Sedierung bei einer Dosierung von 0,5 mg oder häufiger festgestellt. Narcosis wird intravenös mit 1015 Minuten hergestellt. Butorphanol, wie auch andere gemischte Agonist-Antagonisten mit hoher Affinität für den - Rezeptor, können unangenehme psychotomimetische Wirkungen in einigen Individuen produzieren. Übelkeit und / oder Erbrechen können auf jedem Weg durch Dosen von 1 mg oder mehr verabreicht hergestellt werden. In Studien am Menschen Individuen ohne wesentliche Störungen der Atmungsfunktion, 2 mg Butorphanol IV und 10 mg Morphinsulfat IV geschwächte Atmung zu einem vergleichbaren Ausmaß beteiligt sind. Bei höheren Dosen wird die Größe der Atemdepression mit Butorphanol nicht nennenswert erhöht wird; jedoch ist die Dauer der Atemdepression länger. Atemdepression festgestellt, nach der Verabreichung von Butorphanol auf den Menschen durch jede Route durch Behandlung mit Naloxon, ein spezifischer Opioidantagonist (siehe Überdosierung: Die Behandlung) umgekehrt wird. Butorphanoltartrat zeigt antitussive Wirkungen bei Tieren in Dosen von weniger als die für die Analgesie erforderlich. Hämodynamischen Veränderungen während der Herzkatheteruntersuchung bei Patienten festgestellt, einzelne 0,025 mg / kg intravenösen Dosen von Butorphanol erhalten haben Erhöhungen der Lungenarteriendrucks, Keildruck und Gefäßwiderstand, erhöht sich der linksventrikulären diastolischen Enddruck enthalten und in der systemischen arteriellen Druck. Pharmakodynamik Die analgetische Wirkung von Butorphanol wird durch den Verabreichungsweg beeinflußt. Das Einsetzen der Analgesie ist innerhalb von wenigen Minuten zur intravenösen Verabreichung innerhalb von 15 Minuten für die intramuskuläre Injektion, und innerhalb von 15 Minuten für die Nasenspray-Dosen. Peak-analgetische Wirkung tritt innerhalb von 302 Stunden nach dem Nasenspray Verabreichung. Die Dauer der Analgesie variiert je nach Schmerzmodell sowie die Art der Verabreichung, ist aber im Allgemeinen 35 Stunden) (Clinical Trials sehen). Pharmacokinetics Stadol Injection wird schnell resorbiert nach IM-Injektion und die maximalen Plasmakonzentrationen im Jahr 2040 Minuten erreicht werden. Nach nasalen Verabreichung, mittlere Spitzenblutspiegel von 0,970% und ist bei Patienten mit allergischer Rhinitis unverändert. Bei Patienten einen nasalen vasokonstriktorischen (Oxymetazolin) den Anteil der Dosis unter Verwendung absorbiert war unverändert, aber die Rate der Absorption verlangsamt wurde. Die Peak-Plasma-Konzentrationen waren etwa halb so in Abwesenheit der Vasokonstriktor erreicht. Nach der ersten Aufnahme / Verteilungsphase, die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Butorphanol durch die intravenös, intramuskulär und nasale Verabreichungswege sind ähnlich (siehe Abbildung 1). Abbildung 1Butorphanol Plasmaspiegel nach IV, IM, und Nasenspray Verabreichung von 2-mg Dosis Serumproteinbindung ist unabhängig von der Konzentration über den Bereich in der klinischen Praxis erreicht (bis zu 7 ng / ml) mit einer gebundenen Fraktion von ca. 80%. Das Verteilungsvolumen von Butorphanol variiert von 305.154 l / Stunde (siehe Tabelle 1). (A) jungen Probanden (n = 24) von 20 bis 40 Jahre alt und ältere Patienten (n = 24) sind mehr als 65 Jahre alt sind. (B) Zeit der maximalen Plasmakonzentration. Proportionalität zur Dosis für Stadol NS hat im stationären Zustand in Dosen von bis zu 4 mg bei 6-Stunden-Intervallen bestimmt. Steady-state wird innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die mittlere maximale Plasmakonzentration im Steady-State betrug 1,8-fach (maximal 3-fach) nach einer Einzeldosis. Das Medikament wird über die Blut-Hirn-und Plazenta-Barrieren transportiert und in die Muttermilch (siehe Vorsichtsmaßnahmen: Arbeits - und Lieferungs und stillende Mütter). Butorphanol wird extensiv in der Leber metabolisiert. Metabolism ist qualitativ und quantitativ ähnlich nach intravenöser, intramuskuläre oder nasale Verabreichung. Die orale Bioverfügbarkeit ist nur 517% aufgrund der ausgedehnten ersten Pass-Metabolismus von Butorphanol. Der Hauptmetabolit von Butorphanol ist hydroxybutorphanol, während norbutorphanol in kleinen Mengen produziert wird. Beide wurden im Plasma nach der Verabreichung von Butorphanol, mit norbutorphanol vorhanden in Spuren in den meisten Zeitpunkten erfasst. Die Eliminationshalbwertszeit von hydroxybutorphanol etwa 18 Stunden und in der Folge erhebliche Ansammlung ( 5-fach) tritt auf, wenn Butorphanol auf Steady-State (1 mg transnasal q6h für 5 Tage dosiert wird). Die Ausscheidung erfolgt durch Urin und fäkale Ausscheidung. Wenn 3 H markierte Butorphanol zu den gesunden Probanden verabreicht wird, wird die meisten (7080%) der Dosis im Urin wiedergefunden, während ca. 15% im Stuhl zurückgewonnen wird. Etwa 5% der Dosis wird im Urin als Butorphanol gewonnen. Neunundvierzig Prozent im Urin als hydroxybutorphanol eliminiert. Weniger als 5% im Urin als norbutorphanol ausgeschieden. Butorphanol Pharmakokinetik bei älteren Menschen unterscheiden sich von jüngeren Patienten (siehe Tabelle 1). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Stadol NS bei älteren Frauen (48%) geringer war als bei älteren Männern (75%), junge Männer (68%), oder junge Frauen (70%). Die Eliminationshalbwertszeit ist bei älteren Patienten (6,6 Stunden, wie bei jüngeren Patienten auf 4,7 Stunden!) Erhöht. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance 30 ml / min, die Beseitigung wurde Halbwertszeit etwa verdoppelt und die Gesamtkörper-Clearance war etwa die Hälfte (10,5 Stunden [Clearance 150 l / h] im Vergleich zu 5,8 Stunden [Clearance 260 L / h] bei gesunden Probanden). Keine Auswirkung auf die C max oder T max wurde nach einer Einzeldosis beobachtet. Nach intravenöser Verabreichung an Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die Eliminationshalbwertszeit von Butorphanol wurde etwa verdreifacht und Gesamtkörper-Clearance war etwa die Hälfte (Halbwertszeit 16,8 Stunden, Clearance 92 l / h) im Vergleich zu gesunden Probanden (Halbwertszeit 4,8 Stunden Clearance 175 l / h). Die Exposition von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu Butorphanol war signifikant größer (ca. 2-fach) als bei den gesunden Probanden. Ähnliche Ergebnisse wurden nach der nasalen Verabreichung gesehen. Keine Auswirkung auf die C max oder T max wurde nach einer einzigen intranasale Dosis beobachtet. Weitere Empfehlungen beziehen sich auf Schutzmaßnahmen: Leber - und Nierenerkrankung. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten . und geriatrische Verwendung und Klinische Pharmakologie: Individualisierung der Dosierung. Klinische Versuche Die Wirksamkeit von Opioidanalgetika variiert in verschiedenen Schmerzsyndromen. Studien mit Stadol Injektion wurden in der postoperativen (vor allem Bauch - und Orthopädie) Schmerzen und Schmerzen während der Wehen und der Geburt, als prä - und präanästhetische Medikamente, und als Ergänzung zu einer ausgewogenen Anästhesie (siehe unten) durchgeführt. Studien mit Stadol NS wurden in der postoperativen (allgemein, Orthopädie, oral, Sectio) Schmerz, in postepisiotomy Schmerz, Schmerz von Muskel-Skelett-Ursprung, und in Migräne Schmerzen (siehe unten) durchgeführt. Verwenden Sie in der Behandlung von Schmerzen Postoperative Schmerzen: Die analgetische Wirksamkeit von Stadol Injektion bei postoperativen Schmerzen wurde in mehreren doppelblinden aktiv kontrollierten Studien mit 958 Butorphanol behandelten Patienten untersucht. 2 mg Butorphanol, 10 mg Morphin, 40 mg Pentazocin und 80 mg Meperidin: Die folgenden Dosen wurden etwa äquivalente analgetische Wirkung gefunden zu haben. Nach intravenöser Verabreichung von Stadol Injektion, Beginn und peak analgetische Wirkung zum Zeitpunkt der ersten Beobachtungs aufgetreten ist (30 Minuten). Nach intramuskulärer Verabreichung, 30 Minuten Schmerzlinderung Ausbruch aufgetreten oder weniger, der maximale Effekt trat zwischen 30 Minuten und 1 Stunde. Die Wirkdauer von Stadol Injektion betrug 34 Stunden, wenn als die Zeit, die für die Schmerzintensität definiert Vorbehandlungsstufe oder die Zeit zurück zu Retreatment. Die analgetische Wirksamkeit von Stadol NS bewertet wurde (etwa 35 Patienten pro Behandlungsgruppe) in einer allgemeinen und orthopädischen Chirurgie-Studie. Einzeldosen von Stadol NS (1 oder 2 mg) und IM meperidine (37,5 oder 75 mg) verglichen. Analgesie, die von 1 und 2 mg Dosen von Stadol NS war ähnlich zu 37,5 und 75 mg Meperidin, jeweils mit Beginn der Analgesie innerhalb von 15 Minuten und Peak analgetische Wirkung innerhalb von 1 Stunde. Die mittlere Dauer der Schmerzlinderung betrug 2,5 Stunden mit 1 mg Stadol NS 3,5 Stunden mit 2 mg Stadol NS und 3,3 Stunden lang mit jeder Dosis von Meperidin. In einem postcesarean Abschnitt Versuch, mit einem einzigen 2-mg-Dosis von Stadol NS oder einem einzigen 2-mg iv-Dosis von Stadol Injection (37 Patienten pro Stück) Stadol NS als zwei 1-mg-Dosen 60 Minuten auseinander verglichen wurde auf 35 Patienten verabreicht werden. Das Einsetzen der Analgesie war innerhalb von 15 Minuten für alle Stadol Regimen. Spitzen analgetischen Wirkungen von 2 mg intravenös Stadol Injection und Stadol NS waren in der Größe ähnlich. Die Dauer der Schmerzlinderung durch beide 2-mg Regimen Stadol NS vorgesehen war ca. 4,5 Stunden und war größer als intravenöse Stadol Injection (2,6 Stunden). Migräne-Kopfschmerzen: Die analgetische Wirksamkeit von zwei 1-mg-Dosen 1 Stunde auseinander von Stadol NS bei Migräne Kopfschmerzen Schmerzen wurde mit einer Einzeldosis von 10 mg IM Methadon (31 und 32 Patienten) verglichen. Signifikante Beginn der Analgesie aufgetreten innerhalb von 15 Minuten für beide Stadol NS und IM-Methadon. Peak-analgetische Wirkung trat bei 2 Stunden für Stadol NS und 1,5 Stunden für Methadon. Die mittlere Dauer der Schmerzlinderung betrug 6 Stunden mit Stadol NS und 4 Stunden mit Methadon wie sie in der Zeit beurteilt, wenn etwa die Hälfte der Patienten remedicated. In zwei weiteren Studien bei Patienten mit Migräne Schmerzen, eine 2-mg Anfangsdosis von Stadol NS gefolgt von einer zusätzlichen 1-mg-Dosis 1 Stunde später (76 Patienten) wurde im Vergleich mit entweder 75 mg IM meperidine (24 Patienten) oder Placebo ( 72 Patienten). Onset, Peak-Aktivität und Dauer waren ähnlich mit den beiden aktiven Behandlungen; jedoch die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel) höher war in diesen beiden Studien mit dem 2-mg Anfangsdosis von Stadol NS als in der Studie mit dem 1-mg Initialdosis. präanästhetische Medikamente Stadol Injection (2 mg und 4 mg) und Meperidin (80 mg) wurden bei hospitalisierten chirurgischen Patienten zur Verwendung als Medikament präanästhetische sucht. Die Patienten erhielten eine einmalige intramuskuläre Dosis von entweder Stadol Injektion oder meperidine etwa 90 Minuten vor der Narkose. Die Anästhesie Schema enthalten Barbiturat Induktions, gefolgt von Distickstoffoxid und Sauerstoff mit Halothan oder Enfluran, mit oder ohne einem Muskelrelaxans. Betäubungsmittel Präparat wurde als zufriedenstellend in allen 42 Stadol Injection Patienten, unabhängig von der Art der Operation bewertet. Balanced Anesthesia Stadol verabreicht Injektion intravenös (mittlere Dosis 2 mg) wurde im Vergleich zu intravenösem Morphinsulfat (mittlere Dosis 10 mg) als Prämedikation kurz vor Thiopental Induktion, gefolgt von ausgewogenen Anästhesie in 50 ASA Klasse 1 und 2 Patienten. Die Anästhesie wurde dann durch wiederholte intravenöse Verabreichungen erhalten, im Durchschnitt 4,6 mg Stadol Injection und 22,8 mg Morphin pro Patient. Betäubungsmittel Induktion und Aufrechterhaltung wurden im Allgemeinen als zufrieden stellend bewertet sowohl mit Stadol Injection (25 Patienten) und Morphin (25 Patienten), unabhängig von der Art der Operation durchgeführt. Entstehung von der Anästhesie war vergleichbar mit beiden Mitteln. Arbeit Die analgetische Wirksamkeit von intravenösen Stadol Injektion wurde in Schmerzen während der Arbeit untersucht. Bei insgesamt 145 Patienten, Stadol Injektion (1 mg und 2 mg) war genauso wirksam wie 40 mg und 80 mg Meperidin (144 Patienten) bei der Linderung von Schmerzen in der Arbeit ohne Wirkung auf die Dauer oder die Fortschritte der Arbeit. Beide Medikamente gekreuzt leicht die Plazenta und trat fetalen Kreislauf. Der Zustand der Kinder in diesen Studien, bestimmt durch Apgar-Werte bei 1 und 5 Minuten (8 oder höher) und die Zeit zu einem anhaltenden Atmung, zeigte, dass Stadol Injection die gleichen Auswirkungen auf die Kinder wie Meperidin hatte. In diesen Studien zeigte, neuropsychologische Tests bei Säuglingen ausgesetzt Stadol Injektion bei einem Mittelwert von 18,6 Stunden nach der Lieferung keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Individualisierung der Dosierung Die Verwendung von Butorphanol bei geriatrischen Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz, Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, und während der Arbeit erfordert besondere Vorsicht geboten (siehe unten und die entsprechenden Abschnitte in VORSICHTSMAßNAHMEN). Stadol Injection Zur Schmerzlinderung die empfohlene Anfangsdosis-Therapie mit Stadol Injektion ist 1 mg IV oder 2 mg IM mit wiederholter Gabe alle 3 bis 4 Stunden, wie nötig. Dieses Dosierungsschema ist wahrscheinlich für die meisten Patienten wirksam zu sein. Dosisanpassungen von Stadol Die Injektion sollte auf Beobachtungen seiner positiven und negativen Effekten beruhen. Die Anfangsdosis bei älteren Patienten und bei Patienten mit Nieren - oder Leberinsuffizienz sollte die Hälfte der empfohlenen Dosis für Erwachsene (0,5 mg IV und 1,0 mg IM) im Allgemeinen sein. Wiederholen Dosen bei diesen Patienten sollten Reaktion der Patienten bestimmt werden und nicht in festen Intervallen, sondern wird in der Regel nicht weniger als 6 Stunden (siehe Vorsichtsmaßnahmen). Die übliche präoperative Dosis beträgt 2 mg IM 6090 Minuten vor der Operation oder 2 mg IV kurz vor der Induktion gegeben. Dies ist in etwa äquivalent sedative Wirkung bis 10 mg Morphin oder 80 mg Meperidin. Diese einzige präoperative Dosis sollte anhand von Alter, Körpergewicht, körperliche Zustand, zugrunde liegenden pathologischen Zustand, die Verwendung von anderen Drogen, Art der Anästhesie verwendet werden soll, und das chirurgische Verfahren beteiligt individualisiert werden. Während der Wartung in ausgewogenen Anästhesie ist die übliche Dosis von inkrementalen Stadol Injektion 0,5 bis 1,0 mg IV. Die inkrementelle Dosis kann höher sein, bis zu 0,06 mg / kg (4 mg / 70 kg), abhängig von vorherigen sedative, analgetische und hypnotischen Arzneimitteln verabreicht. Die Gesamtdosis von Stadol Injection variieren; Jedoch benötigen die Patienten selten weniger als 4 mg oder mehr als 12,5 mg (ca. 0,06 bis 0,18 mg / kg). Wie bei anderen Opioiden dieser Klasse kann Stadol Injection bieten keine ausreichende intraoperative Analgesie bei jedem Patienten oder unter allen Bedingungen. Ein Ausfall zu erreichen erfolgreiche Analgesie während ausgewogene Anästhesie wird häufig durch den Anstieg der allgemeinen sympathischen Ton reflektiert. Folglich steigen, wenn der Blutdruck oder Herzfrequenz weiter, sollte erwogen werden, das Hinzufügen eines potenten flüchtige Flüssigkeit Inhalationsnarkose oder eine andere intravenöse Medikamente verabreicht werden. In Arbeit ist die empfohlene Anfangsdosis von Stadol Injektion 1 oder 2 mg IM oder IV bei Müttern mit Feten von 37 Wochen Schwangerschaft oder darüber hinaus und ohne Anzeichen von fetal distress. Dosisanpassungen von Stadol Injektion in Arbeit sollte auf die gleichzeitige Analgetikum oder Sedativa und dem erwarteten Zeitpunkt der Lieferung gegeben unter Berücksichtigung bei der ersten Reaktion beruhen. Eine Dosis sollte nicht in weniger als 4 Stunden wiederholt werden noch verabreicht weniger als 4 Stunden vor der erwarteten Lieferung (siehe Vorsichtsmaßnahmen). Stadol NS Die übliche empfohlene Dosis für die anfängliche nasale Verabreichung 1 mg (1 Sprühstoß in ein Nasenloch). Wenn eine ausreichende Schmerzlinderung nicht innerhalb von 6090 Minuten, eine zusätzliche 1-mg-Dosis erreicht wird, kann angegeben werden. Die Anfangsdosis Sequenz oben umrissenen kann in 34 Stunden wiederholt werden, wie nach der zweiten Dosis der Sequenz erforderlich. Für die Verwaltung von starken Schmerzen, eine anfängliche Dosis von 2 mg (1 Sprühstoß in jedes Nasenloch) kann bei Patienten verwendet werden, die in der Lage sein wird, tritt liegend im Falle Schläfrigkeit und Benommenheit zu bleiben. Bei solchen Patienten zusätzliche Dosen sollten nicht für 3-4 Stunden gegeben werden. Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen höher mit einer anfänglichen 2-mg-Dosis (siehe Clinical Trials). Die Anfangsdosis Sequenz bei älteren Patienten und bei Patienten mit Nieren - oder Leberinsuffizienz sollte, auf 1 mg gefolgt begrenzt werden, wenn nötig, von 1 mg in 90 bis 120 Minuten. Die Wiederholungsdosis-Sequenz bei diesen Patienten sollte Reaktion eher von den Patienten bestimmt werden, als zu festen Zeiten, sondern wird in der Regel nicht weniger als 6-Stunden-Intervallen (siehe Vorsichtsmaßnahmen).

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